Tisza István 1861. április 22-én született Pesten. Gimnáziumi tanulmányait előbb magántanulóként, majd az utolsó két évben a Debreceni Református Kollégiumban végezte, ahol 14 éves korában tett érettségi vizsgát.
Budapesten, Heidelbergben és Berlinben jogi tanulmányokat folytatott, jog- és államtudományi doktorárust szerzett. A németországi egyetemi évek alatt megszilárduló világnézetére Heidelberg szellemisége is rányomta bélyegét, s ez a hatás Tisza egész életében maradandónak bizonyult. „A kálvinizmus – írta –, s főleg a magyar kálvinizmus helyzete, sorsa nagyon érdekel engem is, miután ahhoz (ha nem is a helvetica confessio minden dogmájához) gondolkodás után meggyőződésből ragaszkodom, missziójában, jövőjében hiszek...”
Az országos politikába 1886-ban, mint az erdélyi Vízakna település országgyűlési képviselője kapcsolódott be. Első parlamenti beszédét 1888-ban tartotta meg, amelyet aztán harminc éven át hatszáz politikai szónoklata követett. 1897-ben nagybátyja, a gyermektelen gróf Tisza Lajos halála után megörökölte annak grófi címét.
Gróf Tisza István a 20. század eleji magyar politika egyik legmeghatározóbb alakja volt. A magyar közélet egyik legnagyobb felelősséggel járó feladatát, a miniszterelnökséget két alkalommal látta el, előbb 1903 és 1905, majd 1913 és 1917 között. Miniszterelnöki szerepvállalásán kívül 1912 és 1913 között a képviselőház elnöki tisztét is betöltötte. Alapítója volt 1910-ben a Nemzeti Munkapártnak, mely politikájában élete végéig támogatta.
Politikusi pályája mellett fokozatosan egyre nagyobb felelősséggel járó egyházi tisztségeket vállalt. 1883. március 29-én a Nagyszalontai Református Egyházmegye aljegyzőjévé választották, majd 1885-től ugyanennek az egyházmegyének a tanácsbírója lett. A Nagyszalontai Református Egyházmegyének édesapja, Tisza Kálmán halála után, 1902-től gondnoka lett. A Dunántúli Református Egyházkerület 1907-ben főgondnokká választotta. Mind a gondnoki, mind a főgondnoki tisztségét élete végéig betöltötte.
Az ország első világháborúba lépését egyébéknt ellenző Tisza Istvánt az 1918-as őszirózsás forradalom hívei a világháború okozta sok szenvedés legfőbb felelősének tartották. 1918. október 31-én merényletük áldozata lett.